Diagnostyka choroby Wilsona - analiza sekwencji genu ATP7B w eksonach 8, 13, 14 i 15 – I etap diagnostyki

Analiza sekwencji genu ATP7B

Miedź jest pierwiastkiem śladowym wchodzącym w skład ważnych enzymów w komórce, które są niezbędne do niezakłóconego funkcjonowania organizmu m.in. uczestniczą w syntezie czerwonych krwinek w szpiku i tworzeniu kości. W ciele najwięcej miedzi znajduje się w mięśniach szkieletowych, kościach i w wątrobie. Miedź gromadzi się nadmiernie w tkankach wskutek defektu białka transportującego miedź na zewnątrz komórki. Taki stan jest uwarunkowany genetycznie i nazywa się chorobą Wilsona. Jej objawy są związane głównie z uszkodzeniem wątroby i układu nerwowego.

Choroba Wilsona jest rzadkim zaburzeniem, występuje z szacowaną częstością u 1:30.000 osób. Dokładną przyczyną schorzenia jest mutacja w genie ATP7B zlokalizowanym na 13 chromosomie. Zaburzony jest transport miedzi przez błonę komórki, powstaje też niestabilna forma ceruloplazminy (enzymu transportującego jony miedzi we krwi). Poza badaniami biochemicznymi, analiza sekwencji genu stanowi główną metodę potwierdzenia choroby.

Choroba Wilsona w około 40% przypadków przebiega pod postacią wątrobową, z początkiem objawów w późnym wieku dziecięcym lub młodzieńczym (6-15 r.ż.). Objawy mogą być różnie nasilone, od łagodnego powiększenia wątroby z umiarkowanym podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych do postępującego przewlekłego zapalenia wątroby lub jej ostrej niewydolności. Na ogół im wcześniejszy początek, tym cięższe objawy.

Kolejne 40% przypadków to postać neurologiczna, z początkiem objawów u młodych dorosłych (20-40 r.ż.). Dominują objawy ruchowe, a ich przyczyną jest odkładanie miedzi w jądrach w mózgu. Towarzyszą im objawy uszkodzenia wątroby, ale są zwykle słabiej nasilone.

Trzecia postać psychiatryczna stanowi około 20% przypadków choroby Wilsona, z początkiem w późniejszym wieku dorosłym. Dominują zaburzenia osobowości i zachowania, objawy często mogą być mylone ze schizofrenią. U chorych stwierdza się też dolegliwości neurologiczne, ale zwykle łagodniej nasilone.

We wszystkich postaciach charakterystyczne są: pomarańczowo-brunatny pierścień (Kaysera i Fleischera) w rogówce w oku oraz zaburzone wyniki badań biochemicznych metabolizmu miedzi. Występują też objawy uszkodzenia innych narządów, w tym nerek, mięśni i serca, trzustki, stawów, a także okresowa gorączka i nadmierna pigmentacja skóry.

W przypadku braku leczenia przeżycie jest znacznie skrócone. Polega ono na stosowaniu leków hamujących wchłanianie miedzi w przewodzie pokarmowym oraz nasilających jej usuwanie z moczem. Jeśli zostanie wdrożone przed wystąpieniem objawów, zapewnia całkowitą wyleczalność.

Analiza sekwencji genu ATP7B – kiedy wykonać badanie?

Wskazaniami do wykonania badania są:

• diagnostyka przypadków przewlekłych chorób wątroby z początkiem w wieku dziecięcym lub młodzieńczym, zwłaszcza prowadzących do niewydolności wątroby
• diagnostyka przypadków postępującej choroby neurologicznej z początkiem we wczesnym wieku dorosłym, zwłaszcza z wyraźnymi zaburzeniami ruchowymi
• diagnostyka przypadków postępującej choroby psychiatrycznej ze stopniowymi zmianami w osobowości i regresem intelektualnym
• badania rodzinne: wykrycie mutacji genu ATP7B u krewnego z objawami uszkodzenia wątroby, ośrodkowego układu nerwowego lub choroby psychicznej, zwłaszcza u bezobjawowego rodzeństwa

Analiza sekwencji genu ATP7B – kto powinien wykonać badanie?

Badanie powinien mieć wykonane każdy pacjent z zaburzeniami gospodarki miedziowej w badaniach laboratoryjnych (niski poziom miedzi i ceruloplazminy we krwi, wysoki poziom miedzi w moczu)

Ponadto pacjenci z objawami mogącymi sugerować chorobę Wilsona:

• objawy choroby wątroby: spadek apetytu i masy ciała, guzowata masa i bóle brzucha, szczególnie pod prawymi żebrami, nudności, wymioty, biegunki, żółtaczka, świąd skóry, odbarwione stolce.. W przypadku rozwoju ostrej niewydolności wątroby mogą być obserwowane krwawienie z przewodu pokarmowego, powiększenie obwodu brzucha, obrzęki, krwawe wybroczyny na skórze, a nawet zaburzenia świadomości.
• objawy neurologiczne: początkowo trudności z mówieniem, żuciem i połykaniem, do których dołączają drżenia mięśniowe, utrata precyzji ruchów (równowaga, pisanie), a następnie dystonia spastyczna (mimowolne skręcające ruchy kończyn, zaburzenia chodu), ataki padaczkowe.
• objawy psychiatryczne: początkowo są to trudności skupieniu uwagi i wykonywaniu dotychczasowej pracy, impulsywność, zachowania obsesyjne i neurotyczne (w tym fobie), depresja; wraz z rozwojem choroby postępuje zaburzenie osobowości (lęki, zmiany afektu, labilność nastroju, odhamowania) oraz regres intelektualny (osłabienie pamięci, trudności w myśleniu abstrakcyjnym)

Metoda badania

• sekwencjonowanie genu

Analiza sekwencji genu ATP7B norma

Stwierdzenie zmiany sekwencji w genie ATP7B stanowi pierwszy etap w diagnozowaniu choroby Wilsona. W kolejnych etapach badań genetycznych, by potwierdzić rozpoznanie, można badać obecności mutacji w specyficznych regionach kodujących tego genu (eksonach 8, 13, 14, 15)